Posted by on 25 maja 2018

W wydaniu z 20 sierpnia Smith et al.1 oraz Cummings i wsp.2 przedstawiają wyniki, które mogą zwiastować nową erę w terapii osteoporozy. Pomimo odpowiedniego profilu bezpieczeństwa, pozostają obawy dotyczące niekorzystnego wpływu denosumabu w długim okresie. Czy autorzy mają dane dotyczące tego, jak skutecznie denosumab podawany dwa razy w roku blokuje aktywator receptora jądrowego czynnika jądrowego .B (RANK) w komórkach innych niż osteoklasty (takie jak komórki odpornościowe, aktywowane komórki śródbłonka lub hepatocyty). Czy są jakieś efekty metaboliczne, które mogą przełożyć się na szkody kliniczne (lub korzyści) przez dziesięciolecia.
Tabela 1. Tabela 1. Związek poziomów rozpuszczalnych RANKL i osteoprotegeryny z ryzykiem nowotworu o nowym początku i zgonów z powodu raka w grupie 894. W dwóch badaniach nie zgłoszono nadmiernego ryzyka ostrych zakażeń, 1,2 i danych wstępnych dostarczyć dowodów sugerujących bezpieczeństwo blokady ligandu RANK (RANKL) z perspektywy sercowo-naczyniowej. 3. Jednakże, potencjalne działania pobudzające nowotwór wywołane interferencją denosumabu z komórkami T i funkcją komórek dendrytycznych wymagają uwagi. Pokazujemy tutaj, że poziomy w surowicy zarówno rozpuszczalnego, biologicznie czynnego RANKL, jak i osteoprotegeryny – które są uważane za odzwierciedlające ogólną aktywność układu osteoprotegeryna-RANK-RANKL – nie były związane z ryzykiem raka i śmierci w ogólnej społeczności na Bruneck study3 (1990-2005) (tabela 1).
Stefan Kiechl, MD
Johann Willeit, MD
Innsbruck Medical University, Innsbruck, Austria
stefan. -med.ac.at
Georg Schett, MD
Uniwersytet Erlangen-Nuremberg, Erlangen, Niemcy
4 Referencje1. Smith MR, Egerdie B, Hernandez Toriz N, i in. Denosumab u mężczyzn stosujących terapię deprywacji androgenów w leczeniu raka prostaty. N Engl J Med 2009; 361: 745-755
Bezpłatny, pełny tekst Web of Science Medline
2. Cummings SR, San Martin J, McClung MR, i in. Denosumab do zapobiegania złamaniom u kobiet po menopauzie z osteoporozą. N Engl J Med 2009; 361: 756-765
Bezpłatny, pełny tekst Web of Science Medline
3. Kiechl S, Schett G, Schwaiger J, i in. Rozpuszczalny aktywator receptora jądrowego ligandu czynnika-kappa B i ryzyko chorób sercowo-naczyniowych. Circulation 2007; 116: 385-391
Crossref Web of Science Medline
4. Helas S, Goettsch C, Schoppet M, i in. Hamowanie aktywatora receptora ligandu NF-kappaB przez denosumab osłabia odkładanie wapnia w naczyniach u myszy. Am J Pathol 2009; 175: 473-478
Crossref Web of Science Medline
W artykule na temat zapobiegania złamaniom z denosumabem ludzkiego monoklonalnego przeciwciała Cummings i in. zgłaszają znaczne zmniejszenie ryzyka złamań kręgów, bezkręgowców i biodra po 36 miesiącach leczenia. Dwa obszary zainteresowania koncentrują się na tym, że pacjenci nie byli odpowiednio rozliczani pod koniec badania. Autorzy nie podają akceptowalnego poziomu informacji na temat 1390 pacjentów, którzy nie ukończyli badania po 36 miesiącach. Czytelnikowi pozostaje przypuszczenie, że w grupach leczonych i grupach placebo nie było takiej samej liczby pacjentów oraz że charakterystyka tych pacjentów była na tyle podobna, że ich pominięcie nie zmieniło wyników Autorzy zgłaszają również znaczną redukcję złamań pozakręgowych (zmniejszenie ryzyka o 20%), chociaż badanie wykazało 99% skuteczność wykrywania 40% ryzyka złamania. Nieosiągnięcie tego progu redukcji i niepewność związana z brakującymi pacjentami podważają jakość badań nad pozornie obiecującą terapią. Dokąd brakuje.
Jordan Blackwood, MD
St. Luke s-Roosevelt Hospital Center, New York, NY
Cummings i in. raport na temat wstępnych wyników oceny redukcji złamań Denosumabu w osteoporozie Co 6 miesięcy (FREEDOM) badanie (numer ClinicalTrials.gov, NCT00089791), i doszli do wniosku, że denosumab wiązał się ze znacznym zmniejszeniem ryzyka złamań kręgów u kobiet po menopauzie z osteoporozą. Podają, że kobiety, które przyjmowały doustne bisfosfoniany przez okres krótszy niż 3 lata, kwalifikowały się do badania po 12 miesiącach bisfosfonianów. Autorzy nie twierdzą, że proces randomizacji kontrolowany dla tej zmiennej, ani liczby osób, które wcześniej otrzymywały bisfosfoniany, podano w Tabeli artykułu.
Badacze badania metodą FLEX (Fracture Intervention Trial Long-Term Extension) (NCT00398931) stwierdzili, że ryzyko złamań pozakręgowych pozostało niezmienione przez 5 lat po odstawieniu doustnego alendronianu. Tak więc, wyniki przedstawione przez Cummingsa i in. może być mylone przez wcześniejsze podawanie bisfosfonianów w nieznanej liczbie osób. Ten sam czynnik zakłócający może również odnosić się do wyników ostatnio podanych przez Smitha i in.
Wreszcie hamowanie RANKL może nie być wadą samego denosumabu2, ponieważ doniesiono także, że bisfosfoniany hamują RANKL.3
Athanassios Kyrgidis, MD, DDS
Arystoteles University of Thessaloniki, Thessaloniki, Grecja
com
3 Referencje1. Black DM, Schwartz AV, Ensrud KE, et al. Wpływ kontynuacji lub zatrzymania alendronianu po 5 latach leczenia: próba długoterminowego przedłużenia zabiegu złamania (FLEX): randomizowana próba. JAMA 2006; 296: 2927-2938
Crossref Web of Science Medline
2. Kyrgidis A, Triaridis S, Vahtsevanos K, Antoniades K. Osteonekroza szczęki i stosowanie bisfosfonianów u pacjentów z rakiem piersi. Expert Rev Anticancer Ther 2009; 9: 1125-1134
Crossref Web of Science Medline
3. Kyrgidis A, Triaridis S, Antoniades K. Wpływ bisfosfonianów na keratynocyty i fibroblasty odgrywające rolę w rozwoju martwicy kości szczęki. Biosci Hypotheses 2009, 2: 153-159
Crossref
Chociaż jest jeszcze inny drogi lek, którego nikt nie będzie w stanie użyć, nie jest ekscytujący, mam obawy dotyczące badania denosumabu u kobiet z osteoporozą. Wydaje się, że kilka tysięcy kobiet z udokumentowaną chorobą zostało przydzielonych do grupy otrzymującej placebo przez 3 lata, zamiast oferować standardowe leczenie. To zadanie nie tylko jest etycznie wątpliwe, ale powinniśmy też być zmęczeni badaniami porównującymi nowe, bardzo drogie leki z placebo, kiedy naprawdę musimy zobaczyć badania porównujące je z konwencjonalnym, często znacznie mniej kosztownym leczeniem.
Stephen L. Blythe, DO
Melbourne Internal Medicine Associates, Melbourne, FL
Stephen. com
Odpowiedź
Dr Smith odpowiada: W odniesieniu do zapytania przeprowadzonego przez Kiechla i wsp. Na podstawie przedklinicznych dowodów na hamowanie RANKL, nie oczekuje się, że wystąpią efekty niecelowe (np. Na czynność wątroby i zmienne metaboliczne poza tymi przypisywane hamowaniu osteoklastów) występujące u ludzi po ekspozycji na denosumab. Konkretnie, dane kliniczne nie wykazały potencjalnego wpływu denosumabu na promowanie guza. Dane przedkliniczne wskazują, że hamowanie RANKL nie wywiera większego wpływu immunosupresyjnego na funkcjon
[patrz też: hostessy fordanserki, castingi dla dzieci, agencja interaktywna warszawa ]

Powiązane tematy z artykułem: agencja interaktywna warszawa castingi dla dzieci hostessy fordanserki

Posted by on 25 maja 2018

W wydaniu z 20 sierpnia Smith et al.1 oraz Cummings i wsp.2 przedstawiają wyniki, które mogą zwiastować nową erę w terapii osteoporozy. Pomimo odpowiedniego profilu bezpieczeństwa, pozostają obawy dotyczące niekorzystnego wpływu denosumabu w długim okresie. Czy autorzy mają dane dotyczące tego, jak skutecznie denosumab podawany dwa razy w roku blokuje aktywator receptora jądrowego czynnika jądrowego .B (RANK) w komórkach innych niż osteoklasty (takie jak komórki odpornościowe, aktywowane komórki śródbłonka lub hepatocyty). Czy są jakieś efekty metaboliczne, które mogą przełożyć się na szkody kliniczne (lub korzyści) przez dziesięciolecia.
Tabela 1. Tabela 1. Związek poziomów rozpuszczalnych RANKL i osteoprotegeryny z ryzykiem nowotworu o nowym początku i zgonów z powodu raka w grupie 894. W dwóch badaniach nie zgłoszono nadmiernego ryzyka ostrych zakażeń, 1,2 i danych wstępnych dostarczyć dowodów sugerujących bezpieczeństwo blokady ligandu RANK (RANKL) z perspektywy sercowo-naczyniowej. 3. Jednakże, potencjalne działania pobudzające nowotwór wywołane interferencją denosumabu z komórkami T i funkcją komórek dendrytycznych wymagają uwagi. Pokazujemy tutaj, że poziomy w surowicy zarówno rozpuszczalnego, biologicznie czynnego RANKL, jak i osteoprotegeryny – które są uważane za odzwierciedlające ogólną aktywność układu osteoprotegeryna-RANK-RANKL – nie były związane z ryzykiem raka i śmierci w ogólnej społeczności na Bruneck study3 (1990-2005) (tabela 1).
Stefan Kiechl, MD
Johann Willeit, MD
Innsbruck Medical University, Innsbruck, Austria
stefan. -med.ac.at
Georg Schett, MD
Uniwersytet Erlangen-Nuremberg, Erlangen, Niemcy
4 Referencje1. Smith MR, Egerdie B, Hernandez Toriz N, i in. Denosumab u mężczyzn stosujących terapię deprywacji androgenów w leczeniu raka prostaty. N Engl J Med 2009; 361: 745-755
Bezpłatny, pełny tekst Web of Science Medline
2. Cummings SR, San Martin J, McClung MR, i in. Denosumab do zapobiegania złamaniom u kobiet po menopauzie z osteoporozą. N Engl J Med 2009; 361: 756-765
Bezpłatny, pełny tekst Web of Science Medline
3. Kiechl S, Schett G, Schwaiger J, i in. Rozpuszczalny aktywator receptora jądrowego ligandu czynnika-kappa B i ryzyko chorób sercowo-naczyniowych. Circulation 2007; 116: 385-391
Crossref Web of Science Medline
4. Helas S, Goettsch C, Schoppet M, i in. Hamowanie aktywatora receptora ligandu NF-kappaB przez denosumab osłabia odkładanie wapnia w naczyniach u myszy. Am J Pathol 2009; 175: 473-478
Crossref Web of Science Medline
W artykule na temat zapobiegania złamaniom z denosumabem ludzkiego monoklonalnego przeciwciała Cummings i in. zgłaszają znaczne zmniejszenie ryzyka złamań kręgów, bezkręgowców i biodra po 36 miesiącach leczenia. Dwa obszary zainteresowania koncentrują się na tym, że pacjenci nie byli odpowiednio rozliczani pod koniec badania. Autorzy nie podają akceptowalnego poziomu informacji na temat 1390 pacjentów, którzy nie ukończyli badania po 36 miesiącach. Czytelnikowi pozostaje przypuszczenie, że w grupach leczonych i grupach placebo nie było takiej samej liczby pacjentów oraz że charakterystyka tych pacjentów była na tyle podobna, że ich pominięcie nie zmieniło wyników Autorzy zgłaszają również znaczną redukcję złamań pozakręgowych (zmniejszenie ryzyka o 20%), chociaż badanie wykazało 99% skuteczność wykrywania 40% ryzyka złamania. Nieosiągnięcie tego progu redukcji i niepewność związana z brakującymi pacjentami podważają jakość badań nad pozornie obiecującą terapią. Dokąd brakuje.
Jordan Blackwood, MD
St. Luke s-Roosevelt Hospital Center, New York, NY
Cummings i in. raport na temat wstępnych wyników oceny redukcji złamań Denosumabu w osteoporozie Co 6 miesięcy (FREEDOM) badanie (numer ClinicalTrials.gov, NCT00089791), i doszli do wniosku, że denosumab wiązał się ze znacznym zmniejszeniem ryzyka złamań kręgów u kobiet po menopauzie z osteoporozą. Podają, że kobiety, które przyjmowały doustne bisfosfoniany przez okres krótszy niż 3 lata, kwalifikowały się do badania po 12 miesiącach bisfosfonianów. Autorzy nie twierdzą, że proces randomizacji kontrolowany dla tej zmiennej, ani liczby osób, które wcześniej otrzymywały bisfosfoniany, podano w Tabeli artykułu.
Badacze badania metodą FLEX (Fracture Intervention Trial Long-Term Extension) (NCT00398931) stwierdzili, że ryzyko złamań pozakręgowych pozostało niezmienione przez 5 lat po odstawieniu doustnego alendronianu. Tak więc, wyniki przedstawione przez Cummingsa i in. może być mylone przez wcześniejsze podawanie bisfosfonianów w nieznanej liczbie osób. Ten sam czynnik zakłócający może również odnosić się do wyników ostatnio podanych przez Smitha i in.
Wreszcie hamowanie RANKL może nie być wadą samego denosumabu2, ponieważ doniesiono także, że bisfosfoniany hamują RANKL.3
Athanassios Kyrgidis, MD, DDS
Arystoteles University of Thessaloniki, Thessaloniki, Grecja
com
3 Referencje1. Black DM, Schwartz AV, Ensrud KE, et al. Wpływ kontynuacji lub zatrzymania alendronianu po 5 latach leczenia: próba długoterminowego przedłużenia zabiegu złamania (FLEX): randomizowana próba. JAMA 2006; 296: 2927-2938
Crossref Web of Science Medline
2. Kyrgidis A, Triaridis S, Vahtsevanos K, Antoniades K. Osteonekroza szczęki i stosowanie bisfosfonianów u pacjentów z rakiem piersi. Expert Rev Anticancer Ther 2009; 9: 1125-1134
Crossref Web of Science Medline
3. Kyrgidis A, Triaridis S, Antoniades K. Wpływ bisfosfonianów na keratynocyty i fibroblasty odgrywające rolę w rozwoju martwicy kości szczęki. Biosci Hypotheses 2009, 2: 153-159
Crossref
Chociaż jest jeszcze inny drogi lek, którego nikt nie będzie w stanie użyć, nie jest ekscytujący, mam obawy dotyczące badania denosumabu u kobiet z osteoporozą. Wydaje się, że kilka tysięcy kobiet z udokumentowaną chorobą zostało przydzielonych do grupy otrzymującej placebo przez 3 lata, zamiast oferować standardowe leczenie. To zadanie nie tylko jest etycznie wątpliwe, ale powinniśmy też być zmęczeni badaniami porównującymi nowe, bardzo drogie leki z placebo, kiedy naprawdę musimy zobaczyć badania porównujące je z konwencjonalnym, często znacznie mniej kosztownym leczeniem.
Stephen L. Blythe, DO
Melbourne Internal Medicine Associates, Melbourne, FL
Stephen. com
Odpowiedź
Dr Smith odpowiada: W odniesieniu do zapytania przeprowadzonego przez Kiechla i wsp. Na podstawie przedklinicznych dowodów na hamowanie RANKL, nie oczekuje się, że wystąpią efekty niecelowe (np. Na czynność wątroby i zmienne metaboliczne poza tymi przypisywane hamowaniu osteoklastów) występujące u ludzi po ekspozycji na denosumab. Konkretnie, dane kliniczne nie wykazały potencjalnego wpływu denosumabu na promowanie guza. Dane przedkliniczne wskazują, że hamowanie RANKL nie wywiera większego wpływu immunosupresyjnego na funkcjon
[patrz też: hostessy fordanserki, castingi dla dzieci, agencja interaktywna warszawa ]

Powiązane tematy z artykułem: agencja interaktywna warszawa castingi dla dzieci hostessy fordanserki